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30 de setembro de 2014
Pg. 42. Seção 1. Diário Oficial da União DOU de 21/11/2013

Pág. 42. Seção 1. Diário Oficial da União (DOU) de 21 de Novembro de 2013

Página 42 Seção 1 21/11/2013DOU

Publicado por Diário Oficial da União (extraído pelo JusBrasil) - 10 meses atrás

Os fármacos mais usados na redução da PIO são, em sua maioria, tópicos, na forma de colírio, e podem ser classificados em cinco categorias principais: betabloqueadores, parassimpaticomiméticos, agonistas alfa-adrenérgicos, inibidores da anidrase carbônica e análogos das prostaglandinas e prostamidas.

Betabloqueadores

Os betabloqueadores tópicos são uns dos principais medicamentos no tratamento do glaucoma. Seu mecanismo de ação baseiase na redução da produção do humor aquoso por meio da atuação nos processos ciliares, na perfusão capilar e na inibição da produção de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) estimulada pelas catecolaminas (7).

Os betabloqueadores não seletivos (timolol, levobunolol, metipranolol, carteolol, pindolol) reduzem a PIO em média em 25%, ao passo que os beta-1 seletivos (betaxolol, metoprolol) possuem ação hipotensora reduzida (162,163). Os betabloqueadores não seletivos são preferíveis, pois são mais efetivos. O timolol é o mais estudado, apresentando mais forte evidência da eficácia hipotensora entre os betabloqueadores não seletivos. Os levobunolol e metipranolol estão disponíveis comercialmente, porém são de custo mais elevado e evidência de eficácia hipotensora mais restrita. Os carteolol e pindolol não estão disponíveis no Brasil (94).

O maleato de timolol, um antagonista beta-1 e beta-2 adrenérgico, é a primeira escolha de tratamento em diversos países. Inúmeros estudos confirmaram a eficácia da monoterapia nos pacientes glaucomatosos. Segundo recente revisão sistemática da Cochrane, os betabloqueadores foram os únicos entre todos os medicamentos tópicos disponíveis que tiveram eficácia comprovada em prevenir a deterioração em campo visual em hipertensos oculares, evitando o surgimento da neuropatia glaucomatosa. Porém, como 90% dos pacientes com HO não desenvolvem glaucoma (17,20,23,40-154), este Protocolo não recomenda o uso com essa finalidade. Com o tratamento contínuo, a resposta ao medicamento, em muitos pacientes pode decrescer, por meio de dois fenômenos distintos. O escape a curto prazo ocorre em pacientes que obtiveram diminuição importante da PIO após início do medicamento. Transcorridos alguns dias de uso, há elevação da PIO, que se mantém em platô. Desta forma, convém aguardar um mês para determinar se o paciente é respondedor ao medicamento. O escape em longo prazo ocorre entre três meses e um ano após a introdução de timolol. A interrupção temporária e a reintrodução do medicamento podem, em alguns casos, fazer retomar a eficácia hipotensora (7,158-164).

O maleato de timolol é comumente agregado a outras classes de medicamentos a fim de retardar a progressão do glaucoma. Em associação aos inibidores da anidrase carbônica, aos agonistas alfaadrenérgicos e às prostaglandinas e prostamidas, o maleato de timolol tem efeito aditivo hipotensor, podendo ser associado a qualquer classe de medicamentos, com eficácia comprovada em diferentes estudos (7,165-176).

Os efeitos adversos são divididos em oculares e sistêmicos. A toxicidade ocular manifesta-se por ceratopatia punctata, hipoestesia corneana, reações alérgicas e erosões corneanas recorrentes. A toxicidade sistêmica é mais frequente que a ocular. Em relação ao sistema cardiovascular, já foram descritos episódios de bradicardia, arritmia, infarto e síncope, todos relacionados à diminuição da contratilidade miocárdica pelo bloqueio dos receptores beta-1. Os efeitos respiratórios, como espasmos brônquicos e obstrução das vias respiratórias, estão relacionados à inibição dos receptores beta-2 que ocasiona contração da musculatura brônquica lisa. Os efeitos no sistema nervoso central também podem ocorrer, tendo sido citadas depressão, ansiedade, alucinações e sonolência. Efeitos diversos, como alterações dermatológicas (alopecia e erupções maculopapulares) e gastrointestinais (náusea e vômitos) também são relatados (7).

As contraindicações ao uso dos betabloqueadores são hipersensibilidade ou intolerância aos medicamentos, história de asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva grave, além de bradicardia sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus, choque cardiogênico e propensão a insuficiência cardíaca (7).

Parassimpaticomiméticos

Os parassimpaticomiméticos, também chamados de mióticos ou colinérgicos, foram os primeiros a ser utilizados no tratamento do glaucoma. O principal representante da classe é pilocarpina. Seu mecanismo de ação hipotensora baseia-se no aumento do escoamento do humor aquoso por contração da musculatura ciliar e deslocamento do esporão escleral, aumentando os espaços de drenagem intertrabeculares. A pilocarpina reduz o escoamento uveoescleral, podendo aumentar a PIO em olhos dependentes dessa via para drenagem do humor aquoso. Após instilação, a concentração máxima no humor aquoso é atingida em 20 minutos, com redução média de 20% na PIO. A pilocarpina apresenta efeito hipotensor; entretanto, o alto índice de efeitos adversos limita sua indicação (7,177). Os efeitos adversos oculares com o uso de pilocarpina são comuns e podem interferir na qualidade de vida do paciente e na adesão ao tratamento. Espasmo no músculo ciliar pode ocasionar cefaleia frontal, que usualmente é autolimitada. Miose é um dos efeitos mais marcantes, podendo levar à formação de sinéquias posteriores e, raramente, à oclusão pupilar. A miopia é induzida pela acomodação por deslocamento anterior do cristalino, geralmente em jovens fácicos. Foi relatado um efeito cataratogênico com o uso desse medicamento, além de descolamento de retina causado por tração vitreorretiniana. Cistos pigmentados de íris, buraco macular e toxicidade corneana também são efeitos adversos descritos. As reações adversas sistêmicas são raras, representadas pelo efeito muscarínico do fármaco em diferentes sistemas (7,177).

A pilocarpina é contraindicada para pacientes hipersensíveis ou intolerantes a ela e para pacientes com uveítes anteriores ativas, rubeosis iridis, bloqueio pupilar, glaucoma congênito e doença pulmonar avançada (7,177).

Agonistas alfa-adrenérgicos

Os agonistas alfa-adrenérgicos são utilizados no tratamento do glaucoma há várias décadas. A brimonidina, que apresenta seletividade para os receptores alfa-2, praticamente substituiu os fármacos não seletivos. Essa seletividade proporciona menor quantidade de efeitos colaterais relacionados com os medicamentos mais antigos. O estímulo dos receptores alfa-adrenérgicos está associado com menor produção do humor aquoso por vasoconstrição e redução do fluxo sanguíneo do corpo ciliar. Os alfa-agonistas reduzem a PIO tanto pela diminuição da produção de humor aquoso quanto pelo aumento da drenagem pela via uveoescleral (7,177,178).

A brimonidina é um agente efetivo no tratamento crônico do glaucoma. Para a obtenção do máximo efeito hipotensor ocular, recomenda-se sua utilização três vezes ao dia. Quando comparada aos demais medicamentos utilizados no tratamento do glaucoma, apresenta efeito hipotensor médio inferior às prostaglandinas, ao maleato de timolol e aos inibidores da anidrase carbônica. Seu uso está principalmente indicado após procedimentos em que há aumento súbito da PIO, como a iridotomia a laser. Pode ser associada a qualquer classe de medicamentos tópicos, com efeito aditivo hipotensor, desde que esteja de acordo com a orientação de tratamento deste Protocolo (158,167,170-175,179-187).

Além da redução da PIO, a brimonidina apresenta possível efeito neuroprotetor por meio da redução de perda das células ganglionares. Entretanto, ainda não há evidências que justifiquem seu uso com esse propósito (188).

Os efeitos adversos mais comuns são alergia ocular, folículos conjuntivais e edema palpebral, os quais podem se manifestar até 18 meses após início da terapia. Casos de uveíte anterior granulomatosa também foram descritos na literatura. Os efeitos sistêmicos incluem xerostomia, fadiga, sedação, sonolência e cefaleia, mais comuns nos extremos de idade. Por atravessar a barreira hematoencefálica e poder causar depressão pronunciada do sistema nervoso central, a brimonidina deve ser evitada em crianças com menos de 12 anos (7,178).

Está contraindicada para pacientes com hipersensibilidade ou intolerância ao tartarato de brimonidina ou a qualquer um dos componentes da fórmula, bem como para pacientes em tratamento com fármacos inibidores da monoamino oxidase (MAO) (7,178).

Inibidores da anidrase carbônica

Os inibidores da anidrase carbônica são utilizados para o tratamento de glaucoma desde os anos de 1950, com o advento da acetazolamida. Posteriormente, foram pesquisadas formas tópicas do medicamento, lançadas no mercado mundial na década de 1990. A produção ativa de humor aquoso depende, em parte, da ação de enzimas que causam hidratação de dióxido de carbono resultando em bicarbonato. Esse processo é dependente da enzima anidrase carbônica, presente nas células não pigmentadas do epitélio ciliar, o qual participa na formação do humor aquoso. Sua inibição está associada à redução da produção do humor aquoso e consequente diminuição da PIO (7).

Os inibidores da anidrase carbônica são divididos em sistêmicos e tópicos.

A acetazolamida, medicamento de administração sistêmica, foi lançada como hipotensora ocular em 1954. Seu papel principal reside nas situações de emergência, quando a PIO está demasiadamente aumentada, tendo efeito mais rápido e efetivo (7).

Os inibidores da anidrase carbônica tópicos disponíveis no mercado são as dorzolamida e brinzolamida.

A dorzolamida a 2% é recomendada na posologia de três vezes ao dia. A fim de aumentar a adesão ao tratamento, costuma ser prescrita na dose de duas vezes diárias. Reduz a PIO entre 14,7%-27% após 2 horas e entre 12,9%-17,5% após 8 horas. Nas 24 horas, há redução média de 18%-22%. Apresenta eficácia semelhante à do maleato de timolol a 0,5%, inferior à das prostaglandinas e superior à dos alfa-agonistas. Estudos mostraram que, quando administrada duas vezes ao dia, apresenta efeito aditivo na redução da PIO em pacientes usuários de timolol. A combinação fixa de timolol a 0,5% e dorzolamida a 2% está disponível comercialmente, com vários estudos demonstrando equivalência ao uso isolado dos fármacos e efeito hipotensor semelhante ao da monoterapia com prostaglandina (7,165-170,175,179-181).

A brinzolamida a 1% apresenta eficácia semelhante à da dorzolamida. Em estudo comparativo entre os dois medicamentos, administrados três vezes ao dia, a média de redução da PIO foi de 20,1% para ambos (7,189).

Os inibidores da anidrase carbônica tópicos costumam causar poucas reações adversas oculares, sendo a principal a blefaroconjuntivite alérgica. Sensação de gosto amargo, visão turva, dermatite periorbitária e reações de hipersensibilidade também foram descritas. Em pacientes com glaucoma primário ou hipertensão ocular, a espessura média corneana aumentou após uso de dorzolamida, porém sem significância clínica. Em pacientes com córnea gutata, o uso de dorzolamida por pequeno período de tempo foi associado a um aumento estatisticamente significativo na espessura central corneana. Portanto, os inibidores da anidrase carbônica tópicos devem ser utilizados com cautela em pacientes com disfunção endotelial corneana (7,178).

Esses medicamentos estão contraindicados para pacientes com hipersensibilidade ou intolerância a eles. Não é recomendado o uso concomitante de inibidores da anidrase carbônica tópicos com a administração por via oral.

Análogos das prostaglandinas e prostamidas

Os análogos das prostaglandinas e, posteriormente, as prostamidas, são os medicamentos mais recentes para o tratamento clínico do glaucoma. São derivados da prostaglandina F2alfa. Atuam aumentando a atividade das metaloproteinases, o que leva a alterações na matriz extracelular, permitindo, assim, maior escoamento do humor aquoso através da via uveoescleral (7).

Os três principais representantes dessa classe são a latanoprosta e a travoprosta, análogos das prostaglandinas, e a bimatoprosta, representante das prostamidas.

Essa classe de medicamentos é a de maior efeito hipotensor

no tratamento dos doentes de glaucoma. É utilizada em dose única noturna, pois a maioria dos estudos demonstra superioridade em relação à dose única matinal. Quando associados a maleato de timolol, são utilizadas igualmente em dose única noturna, com efeito semelhante ao do uso isolado de ambos os medicamentos. Podem ser associados a qualquer classe de medicamentos, otimizando o controle pressórico no paciente glaucomatoso dada sua significativa eficácia.

A latanoprosta a 0,005% foi a primeira prostaglandina de uso clínico para tratamento do glaucoma. É utilizada em dose única noturna, diminuindo a PIO média em torno de 30%. Paralelamente à sua eficácia no tratamento de hipertensos oculares e de glaucomatosos, foi também analisada em pacientes pediátricos e em doentes de glaucomas primários de ângulo fechado, com resultados positivos em ambos os grupos. Apresenta eficácia hipotensora semelhante à da combinação de dorzolamida e timolol.

A travoprosta a 0,004% é similar a latanoprosta, com alguns estudos sugerindo maior eficácia da primeira na redução da PIO em indivíduos de pelé preta, quando comparados com os de pelé branca.

A bimatoprosta a 0,03% é similar a latanoprosta, causando maior hiperemia conjuntival e menor incidência de cefaleia e pigmentação iriana (165,166,168, 169,176, 179-181, 186, 190-203).

Os principais efeitos relatados do uso dessa classe de medicamentos estão relacionados a efeitos locais (oculares e perioculares). Hiperemia ocular é a manifestação mais comum, sendo sua prevalência semelhante entre os análogos das prostaglandinas. É mais frequente nas prostamidas, possivelmente devido à afinidade aumentada aos receptores EP1 (hiperemia inflamatória), assim como pela maior concentração em relação aos demais medicamentos. Outros efeitos relatados são aumento da pigmentação iriana e periocular e do crescimento dos cílios. O estímulo da melanogênese é mais frequente com alguns dos medicamentos da classe e resulta mais em problemas estéticos do que desconfortáveis ou incapacitantes. Embora o aumento da pigmentação iriana seja permanente, o da pigmentação periocular e o crescimento dos cílios revertem após a suspensão do medicamento. A principal preocupação quanto à toxicidade corneana, em olhos tratados com análogos de prostaglandina, relaciona-se aos em pacientes com história de ceratite por herpes simples. Há relatos de casos em que houve reativação após uso de latanoprosta e bimatoprosta. Portanto, é aconselhável iniciar tratamento hipotensor de outra classe nesses pacientes. Epiteliopatia dendrítica e erosões do epitélio corneano, sinais de toxicidade, também foram descritas. Os efeitos inflamatórios intraoculares também foram referidos: raros casos de uveíte anterior, responsivos à terapia esteroide, além de edema macular cistoide. Portanto, recomenda-se precaução para os pacientes com glaucoma uveítico e para os com fatores de risco para a doença inflamatória retiniana. Os efeitos adversos sistêmicos são praticamente inexistentes. Apesar disso, os medicamentos devem ser evitados em mulheres férteis que não usam contraceptivos ou em gestantes, pois não se sabe seu efeito na musculatura lisa uterina. Embora as concentrações plasmáticas sejam baixas, a possibilidade teórica de aborto não pode ser descartada. Esses medicamentos estão contraindicados para pacientes que apresentarem hipersensibilidade, contraindicação ou intolerância aos componentes da fórmula (7,177,178).

9.1 Fármacos

- Timolol: solução oftálmica a 0,5%.

- Dorzolamida: solução oftálmica a 2%.

- Brinzolamida: suspensão oftálmica a 1%.

- Brimonidina: solução oftálmica a 0,2%.

- Latanoprosta: solução oftálmica a 0,005%.

- Travoprosta: solução oftálmica a 0,004%.

- Bimatoprosta: solução oftálmica a 0,03%.

- Pilocarpina: solução oftálmica a 2%.

- Acetazolamida: comprimido de 250 mg.

- Manitol: solução intravenosa a 20%.

Esquemas de administração

- Timolol: 1 gota no olho, 2 vezes ao dia.

- Dorzolamida: 1 gota no olho, 2-3 vezes ao dia (quando em monoterapia); se associada, 1 gota, 2 vezes ao dia.

- Brinzolamida: 1 gota no olho, 2-3 vezes ao dia (quando em monoterapia); se associada, 1 gota, 2 vezes ao dia.

- Brimonidina a 0,2%: 1 gota no olho, 2-3 vezes ao dia (quando em monoterapia); se associada, 1 gota, 2 vezes ao dia.

- Latanoprosta: 1 gota no olho, 1 vez por dia (à noite).

- Travoprosta: 1 gota no olho, 1 vez por dia (à noite).

- Bimatoprosta a 0,03%: 1 gota no olho, 1 vez por dia (à noite).

- Pilocarpina: 1 gota no olho de 6 em 6 horas.

- Acetazolamida: 1 comprimido VO de até 6 em 6 horas. - Manitol: 1,5-2 g/kg de peso por via intravenosa de 8/8 horas.

9.3 Tempo de tratamento

Como o glaucoma é uma doença incurável, o tratamento é contínuo, sem duração pré-determinada, daí os doentes necessitarem de adequado acompanhamento oftalmológico. Quando o tratamento clínico é ineficaz, intolerável ou não conta com a adesão do paciente, a cirurgia antiglaucomatosa deve ser considerada para fins de controle da doença. Pode ser retirado algum hipotensor, caso seja obtido controle pressórico e estabelecida a ausência de progressão da doença, ou seja, quando o dano ao nervo óptico consegue ser mantido e o campo visual permanece; porém, constatada progressão da doença, o tratamento medicamentoso deve ser retomado (10,31,94-96).

9.4 Benefícios esperados

Espera-se que, com o início da terapia hipotensora, os pacientes obtenham diminuição da PIO até atingirem a PIO-alvo.

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Disponível em: http://www.jusbrasil.com.br/diarios/61945512/dou-secao-1-21-11-2013-pg-42